عفونت هلیکوباکترپیلوری در معدة بیماران دارای ازوفاژیت ریفلاکسی ومقایسة آن با بیماران فاقد ازوفاژیت ریفلاکسی
دکتر اردشیر طالبی- دکتر دیانا طاهری- دکتر حامد دقاق زاده-
استادیار گروه آسیبشناسی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی – درمانی استان اصفهان دستیار گروه آسیبشناسی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی – درمانی استان اصفهان استادیار گروه داخلی دانشکدة پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی – درمانی استان اصفهان
هلیکوباکترپیلوری یک باکتری گرام منفی مارپیچی شکل است که به عنوان یکی از عوامل اصلی در ایجاد گاستریت و زخم معده شناخته شده میباشد و در سایر بیماریهای پپتیک از قبیل دئودنیت و زخم دئودنوم هم دخالت دارد(۱). اگر چه دربارة رابطة هلیکوباکترپیلوری با بیماریهای معده و دئودنوم مقالات بسیار زیادی نگاشته شده است، اما دربارة رابطة این باکتری با بیماریهای مری و به ویژه ازوفاژیت ریفلاکسی مطالب اندکی منتشر شده و بسیاری از این مطالب نیز با یکدیگر تفاوت و تناقض دارند. به عنوان مثال، طبق یک کتاب مرجع، هلیکوباکتر نمیتواند سبب ازوفاژیت یا زخم مری شود و چنانچه در لایة موکوس اپیتلیوم ستونی مری یافت گردد، به خاطر هم سفرگی یا آلودگی نمونه بوده و عامل ایجاد عفونت نیست(۲). مرجع دیگری معتقد است که هلیکوباکترپیلوری ممکن است در مخاط مری Barrett دیده شود اما فقط در مواردی که در معده هم به طور همزمان موجود باشد و بنابراین وجودش در مری به دلیل رفلاکس ترشحات معده به مری است(۳).
در چند سال اخیر، توجه به این امر بیشتر شده و چند گزارش در نشریات پزشکی به چاپ رسیده است که به برخی از آنها اشاره میشود. Weston در بررسی ۲۱۷ بیمار مبتلا به رفلاکس گاستروازوفاژیال (به عنوان گروه کنترل) و ۲۸۹ بیمار مبتلا به عوارض رفلاکس (شامل مری بارت، دیسپلازی بارت، و آدنوکارسینوم مری) با روش بیوپسی معده و رنگآمیزی گیمسا یا Steiner به این نتیجه رسید که در گروه کنترل (۲/۴۴ درصد) ۹۶ بیمار و در گروه مورد (۹/۳۲ درصد) ۹۵ بیمار دارای هلیکوباکتر در معده بودهاند(۴). در تحقیق دیگری، میزان بروز رفلاکس گاستروازوفاژیال در بیمارانی که هلیکوباکتر معده آنها به طور موفقیتآمیز ریشه کن شده، در طی یکسال ۳۷ درصد بوده است اما میزان پیدایش رفلاکس و ازوفاژیت حاصل در بیمارانی که علیرغم درمان، همچنان هلیکوباکتر در معده داشتهاند، ۱۳ درصد پس از یکسال بوده است و این تفاوت معنیدار، بیانگر آنست که ریشهکن سازی هلیکوباکتر در معده ممکن است مستعد کنندة بروز ازوفاژیت باشد(۵). پژوهش جالب دیگری در روسیه انجام گرفته و طی آن ۴۳ بیمار دارای ازوفاژیت رفلاکسی، تحت بیوپسی ۱۳ دیستال مری قرار گرفتند. این مطالعه نشان میدهد که ۷/۶۶ درصد آنها دارای هلیکوباکترپیلوری در مخاط مری بوده و ۳/۸۳ درصد آنها متاپلازی گاستریک در مری داشتهاند. این محققین نتیجه گرفته است که هلیکوباکتر نقش مهمی در پاتوژنز ازوفاژیت رفلاکسی دارد(۶).
اما چند تحقیق نیز وجود دارد که نتایج آنها منکر ارتباط هلیکوباکتر با ازوفاژیت رفلاکسی است، از جمله: مطالعه Werdmuller که در آن ۱۱۸ بیمار مبتلا به ازوفاژیت رفلاکسی و ۱۰۹ بیمار دارای فتق هیاتال بدون ازوفاژیت رفلاکسی و ۱۳ بیمار مبتلا به مری بارت بررسی شدهاند که نشان داده است در هر یک از این سه گروه به طور مساوی ۳۰ درصد افراد دارای هلیکوباکتر در معده بودهاند. همچنین در این مطالعه ۴۰۰ نفر مرد کاملاً سالم به عنوان گروه کنترل بررسی شدهاند که معلوم گشته است ۵۱ درصد آنها (۲۰۴نفر) دارای هلیکوباکترپیلوری در معده هستند (۷).
در مجموع ملاحظه میشود که نتایج متفاوتی در خصوص این مطلب به دست آمده که انگیزة انجام پژوهش حاضر نیز همین امر است. هدف کلی از این مطالعه، هم مقایسة فراوانی نسبی وجود هلیکوباکترپیلوری در بیوپسیهای معدة بیماران مبتلا به ازوفاژیت رفلاکسی با بیماران فاقد ازوفاژیت رفلاکسی میباشد.
مواد و روشها
این تحقیق یک مطالعة توصیفی مقایسهای است که به صورت Cross Sectional به اجرا در آمده است. بیماران مورد مطالعه عبارتند از کلیة افرادی که در طول سال ۱۳۷۸ به متخصص گوارش در شهر اصفهان مرجعه نموده و کاندید بیوپسی اندوسکوپیک معده بودهاند. از این بیماران پس از ادای توضیح کافی و اخذ رضایت کتبی، علاوه بر بیوپسی آنتر معده، بیوپسی انتهای تحتانی مری نیز به عمل آمد. نمونهگیری به روش غیر تصادفی ساده بود و طبق نظر کارشناس آمار، ۱۱۰ نمونه کافی بود. بنابراین، نمونهگیری تا زمانی ادامه یافت که ۵۵ بیمار دارای ازوفاژیت رفلاکسی و ۵۵ بیمار فاقد ازوفاژیت رفلاکسی بررسی شدند. کنترااندیکاسیونهای بیوپسی و اندوسکپی و نیز حالات تشدید کنندة رفلاکس گاستروازوفاژیال (از قبیل حاملگی یا انسداد دریچه پیلور) جزو شرایط خروج از مطالعه بودند. متغییرهای مورد بررسی عبارت بود از وجود ازوفاژیت رفلاکسی (که با رنگآمیزی روتین هماتوکسیلین ـ ائوزین روی بیوپسی مری مشخص میشد) و وجود هلیکوباکترپیلوری در معده (که با رنگآمیزی گیمسا روی بیوپسی معده بررسی میشد). محل نمونهگیری از بیماران در کلینیک پزشک متخصص گوارش بود و نمونههای بیوپسی در ظرف فرمالین ۱۰ درصد قرار داده شده و به آزمایشگاه بیمارستان الزهرا (س) در شهر اصفهان تحویل داده میشد. لامهای حاصل از بیوپسی توسط رزیدنت پاتولوژی و متخصص پاتولوژی بررسی شدند. نام بیمار، شماره پاتولوژی، تعداد بیوپسیهای به عمل آمده و نتیجة آزمایش هیستوپاتولوژیک، همگی در یک جدول ثبت شده و نهایتاً دادهها به رایانه وارد شده و با نرمافزار SPSS آنالیز گشتند و نتایج استخراج گردید.
نتایج
تعداد کل بیماران مورد بررسی ۱۱۰ نفر بود که ۵۵ نفر از آنها دارای ازوفاژیت رفلاکسی و ۵۵ نفر فاقد ازوفاژیت رفلاکسی بودند. در جدول ۱ توزیع فراوانی وجود هلیکوباکتر در معدة این دو گروه از بیماران نشان داده شده است.
جدول ۱٫ فراوانی نسبی وجود هلیکوباکترپیلوری در معدة بیماران دارای ازوفاژیت و بیماران فاقد ازوفاژیت.
وجودهلیکوباکتر در معده بلی خیر
وجودازفاژیت ریفلاکسی
بلی (۲/۷۸%)۴۳ (۸/۲۱%)۱۲
خیر (۸/۶۱%)۳۴ (۲/۳۸%)۲۱
جمع (۷۰%)۷۷ (۳۰%)۳۳
ملاحظه میشود که از بیماران دارای ازوفاژیت رفلاکسی ۲/۷۸ درصد آنها دارای هیکلوباکترپیلوری در معده بودهاند ولی در گروه بیماران فاقد ازوفاژیت رفلاکسی ۸/۶۱ درصد هیکلوباکترپیلوری در معده داشتهاند. برای مقایسة فراوانی نسبی دو گروه فوق، آزمون مقایسة نسبتها به صورت یکدامنه انجام شد که مشخص گردید فراوانی نسبی هلیکوباکترپیلوری در گروه بیماران دارای ازوفاژیت رفلاکسی به طور معنیداری بیش از گروه بیماران فاقد ازوفاژیت میباشد (۰۵/۰ P< ).
بحث
یکی از مطالعاتی که مشابه این تحقیق بررسی Boixeda است که طی آن ۵۵ بیمار دارای اندوسکپی نرمال مری و ۵۵ بیمار دارای ازوفاژیت رفلاکسی از نظر وجود هلیکوباکترپیلوری در معده (با روش بیوپسی معده و آزمایش آن با رنگآمیزی هماتوکسیلین ـ ائوزین و رنگآمیزی گرام و کشت) با یکدیگر مقایسه شدهاند که این مطالعه نشان داده شده است که از گروه اوّل ۵/۷۶ درصد دارای هلیکوباکتر بودهاند و از گروه دوم ۵/۷۴ درصد، و بنابراین، از فقدان تفاوت معنیدار بین این دو گروه، نتیجه گرفته شده است که هلیکوباکترپیلوری ارتباطی با پیدایش ازوفاژیت رفلاکسی ندارد(۸).
یافتههای ما با پژوهش مذکور تفاوت دارد و شاید توجیه این مسأله آن باشد که فقط از رنگآمیزی گیمسا استفاده نمودهایم و بدیهی است که هر چقدر روشهای متنوع و بیشتری برای کشف ارگانیسم بکار رود، میزان یافت شدن ارگانیسم بیشتر خواهد بود. البته ظاهراً معیارهای تشخیص هیستوپاتولوژیک ازوفاژیت رفلاکسی را که ما بکار بردهایم (شامل: هیپرپلازی منطقه بازال اپیتلیوم، نزدیک شدن نوک پاپیلاهای زیر مخاط به سطح اپیتلیوم، و انفیلتراسیون سلولهای آماسی در اپیتلیوم) در آن تحقیق بکار نرفته است و ایشان وجود ازوفاژیت رفلاکسی را صرفاً با تکیه بر اندوسکپی (و نه بیوپسی دیستال مری) تشخیص دادهاند و این امر نیز میتواند علت تفاوت یافتههای ما با ایشان باشد. البته برای بررسی میزان تطابق تشخیص اندوسکوپیک ازوفاژیت با تشخیص هیستولوژیک ازوفاژیت باید به متون و مقالات مراجعه نمود ولی احتمالاً این دو روش Correlation بالایی با یکدیگر دارند، به ویژه با توجه به این که به جز رفلاکس، سایر علل ازوفاژیت نادرند، مثل: هرپس سیمپلکس و کاندیدا و . . . و بنابراین، دیده شدن آماس در مری معمولاً به دلیل رفلاکس است. نکتة ظریفی که باید بدان توجه نمود، این که ممکن است درجات خفیف ازوفاژیت رفلاکس (یعنی اوایل ضایعه) در هیستوپاتولوژی مشخص باشد ولی ظاهر مخاط مری را در اندوسکپی تغییر نداده باشد، ولیکن بیمارانی که در گروه ازوفاژیت رفلاکسی در تحقیق ما و نیز تحقیق Boixeda شرکت جستهاند و همگی سمپتوماتیک بودهاند، یعنی علائمی همچون سوزش سر دل heartburn مکرر داشتهاند و در این مراحل به احتمال زیاد، اندوسکپی تغییراتی را در مخاط نشان خواهد داد.
از سوی دیگر، نتایج تحقیق ما با یافتههای حاصل از پژوهش Galimov (۶) که در آن با بیوپسی مری در ۴۳ بیمار مبتلا به ازوفاژیت رفلاکسی در ۷/۶۶ درصد آنها هلیکوباکترپیلوری در مخاط مری نشان داده شده است، به نوعی ارتباط پیدا میکند و به نظر ما در هر بیمار که هلیکوباکترپیلوری در مخاط مری یافت شود مسلماً در مخاط معده نیز یافت میشود و بنابراین، فراوانی نسبی وجود هلیکوباکترپیلوری در معدة بیماران مورد مطالعة Galimov چنانچه بررسی میشد، مساوی یا بیشتر از ۷/۶۶ درصد میبود. لازم به توضیح است که Galimov نتیجه گرفته که هلیکوباکترپیلوری نقش مهمی در پاتوژنز ازوفاژیت رفلاکسی دارد(۶).
در مطالعهای که Ohara بر روی ۴۶ فرد مسن دارای ازوفاژیت رفلاکسی و ۴۳ فرد مسن فاقد ازوفاژیت رفلاکسی انجام داد (البته وجود هلیکوباکترپیلوری در معده را از طریق سرولوژی یعنی جستجوی آنتی بادی ضد هلیکوباکتر در سرم تعیین نموده است)، فراوانی وجود عفونت هلیکوباکتر در گروه بیماران دارای ازوفاژیت رفلاکسی به طور معنیدار کمتر از گروه بیماران فاقد ازوفاژیت بوده است (۹) که نتایج آنها با یافتههای تحقیق ما تناقض دارد. او چنین نتیجه گرفته است که هلیکوباکتر از راه ایجاد آتروفی در مخاط معده، از ازوفاژیت رفلاکسی پیشگیری کننده است و به نظر ما نیز این توجیه، منطقی به نظر میرسد و برخی مطالعات دیگر نیز به طرق گوناگون این پیشنهاد را تأیید میکنند که به آنها اشاره خواهد شد. البته بایستی توجه داشت که Ohara ، rate عفونت هلیکوباکتر از طریق سرولوژی را بسیار کمتر از ما یافته است (در گروه بیماران ۳۹ درصد و در گروه افراد کنترل ۶۲ درصد میزان Seropositivity داشتهاند). برای مقایسه یافتههای ما با ایشان به چند مسأله باید نظر داشت: اوّلاً سن جمیعت مور مطالعه (بیماران ما range وسیعی از سنین را در بر میگرفتند)، ثانیاً تفاوتهای نژادی و عادات تغذیهای (که احتمالاً در میزان عفونت هلیکوباکتر در ژاپن و ایران تأثیرگذار است) و ثالثاً تفاوت در روش detection هلیکوباکتر (سرولوژی در مقایسه با بیوپسی معده و رنگآمیزی گیمسا).
اگر چه درباره فراوانی نسبی وجود هلیکوباکترپیلوری در معده دارای ازوفاژیت در مقایسه با افراد بدون ازوفاژیت مطالعات ضد و نقیص بسیاری منتشر شدهاند (مثلاً رفرانس شماره ۸ و ۷ و۱۰ منکر ارتباط با ازوفاژیت شدهاند ولی رفرانس ۶ و ۱۱ ارتباط معنیدار یافتهاند)، ولیکن به نظر میرسد در رابطة نقش و ریشه کن سازی هلیکوباکترپیلوری در تشدید یا پیدایش ازوفاژیت، تقریباً اتفاق نظر بین محققین وجود دارد، زیرا تقریباً تمام مطالعات نشان دادهاند که پس از درمان آنتی باکتریال موفقیتآمیز علیه هلیکوباکتر، بیمار مستعد ازوفاژیت رفلاکسی میگردد(۵ و ۱۱). همچنین تعدادی از مقالات مؤید آن هستند که پس از درمان با داروهای مهار کنندة پمپ پروتون، از قبیل: اومپرازول یا لانسوپرازول، در افرادی که دارای هلیکوباکترپیلوری در معده هستند، شانس ابتلا به گاستریت آتروفیک بیشتر است (۱۲ و ۱۳) اگر چه نظریه مخالف مورد اخیر نیز وجود دارد(۱۴).
به نظر میرسد که پاتوفیزیولژی احتمالی واکنش بین هلیکوباکتر و معده، آن گونه که برآیند مطالعات نشان میدهند، بدین صورت باشد که هلیکوباکترپیلوری مولد گاستریت و احتمالاً ازوفاژیت (به معنای مطلق کلمه، یعنی واکنش آماسی در مخاط) میباشد و اسید معده تا حدودی به عنوان سد در برابر تکثیر بیش از حد هلیکوباکتر عمل میکند. همچنین هلیکوباکتر عامل افزایش پرولیفراسیون سلولهای اپیتلیال مخاطی و نیز در دراز مدت عامل ایجاد گاستریت آتروفیک است. حال چنانچه درمان آنتیباکتریال صورت گیرد، مخاط دوباره ترمیم شده و توانایی تولید اسید و پپسین بالا میرود که مستعدکنندة بروز ازوفاژیت است. به همین ترتیب چنانچه داروهای مهار کنندة پمپ -ATPase + H-k مصرف شوند، با کاستن از اسید معده سبب افزایش رشد هلیکوباکتر و تشدید آتروفی مخاط (گاستریت آتروفیک) میگردند که بالطبع به واسطة کاهش تأثیر اسید و پپسین، به نوعی محافظت در برابر ازوفاژیت رفلاکسی ایجاد خواهد کرد.
اینکه چرا برخی مطالعات نتایجی مخالف با این پاتوفیزیولوژی را مطرح میکنند، به نظر ما ناشی از چندین فاکتور است که کنترل کردن و یکسان نمودن آنها در مطالعات مختلف، دشوار است. از جمله فاکتورهای فوق میتوان موارد زیر را بر شمرد: تفاوت در نژاد، استعداد ژنتیکی، شرایط اجتماعی، اقتصادی، سطح بهداشت، نوع غذا، متدولوژی تحقیقات، روش detection هلیکوباکتر، روش اثبات ازوفاژیت، نوع و مدت درمانهای آنتیباکتریال و آنتیاسید، و بالاخره وجود عوامل مخفی از قبیل: فتق هیاتال خفیف در بیماران (که پدپدة شایعی است و تشدید کنندة رفلاکس). بنابراین، چنانچه بخواهیم نتایج قطعی از رابطه هلیکوباکتر با ازوفاژیت (و نیز گاستریت آتروفیک) بگیریم، ضروری است که نقش تمام این عوامل مخدوش کننده را مدّ نظر قرار داده و به طریقی آنها را کنترل کنیم.
در اینجا باید اعتراف کرد که ما نیز به همان نتیجهای رسیدهایم که Xia و Talley در جستجوی متون در Medline به آن رسیدهاند. یعنی آنکه نیاز به مطالعات بیشتری وجود دارد (۱۵). مضافاً به اینکه ما با توجه به نوشتجات پزشکی که تا بحال منتشر شدهاند، پیشنهاد مینماییم که با عنایت به احتمال تشدید ازوفاژیت پس از درمان ضد هلیکوباکترپیلوری، شاید بهتر باشد که در هر بیمار مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در معده که درمان ضد میکروبی اندیکاسیون دارد، به طور همزمان، درمان ضد ریفلاکس نیز انجام دهیم و در صورت نداشتن اندیکاسیونهای لازم درمان ضد میکروبی، این درمان در بیماران با ازوفاژیت ریفلاکسی انجام نشود.
نتیجهگیری کلی از این تحقیق آنست که فراوانی نسبی عفونت هلیکوباکترپیلوری در معدة افرادی که ازوفاژیت رفلاکسی ثابت شده با بیوپسی دارند، بیش از فراوانی نسبی این ارگانیسم در معدة افراد فاقد ازوفاژیت رفلاکسی میباشد و این تفاوت معنیدار است، اگر چه اختلاف چندان زیادی نیست. (۰۵/۰ P< ).
References
1- Lam SK. Hui WM. Ching CK, Peptic ulcer disease, epidemiology, pathogenesis, and etiology. In: Bockus Gastroenterology, 5th Ed, Philadelphia: W B Saunders Co, PP: 727-30; 1995.
2- Baehr PH M. Donald GB, Esophageal disorders caused by infection, systemic ilness, medications radiation, and trauma. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and liver disease. 6th Ed, Philadelphia: W.B Saunders Co, Vol 1, P: 526; 1998.
3- Rosai J, Ackerman’n Surgical Pathology,. 8th Ed, St. Louis: Mosby, Vol.1, P. 595; 1996.
4- Weston AP. Bade AS, Topalovski M. Cherian R. Dixon A. Hassanein RS, Prospective evaluation of the prevalence of gastric Helicobacter pylori infection in patients with GERD, Barrett’s Esophagus, Barrett’s dysplasia, and Barrett’s adcnocarcinoma, Am J Gastroenterol, 95(2): 387-94; 2000.
5- Fallone CA. Barkun AN. Friedman G. Mayrand S. Loo V. Beech R. Best L. Joseph L, Is Helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux diseas, Am J gastroentrol, 95(4): 914-20; 2000.
6- Galimov OV. Fedorov SV. Nurtdinov MA. Abdullina GA. Shumkin AM. Khanov V, Clinical and morphological aspects of helicobacter pylori invasion in reflux esophagitis. Klin, Khir, 1: 17-8; 1997.
7- Werdmuller BF. Loffeld RJ, Helicobacter phlori infection has no role in the pathogenesis of reflux esphagitis, Dig Dis Sci. 42(1): 103-5; 1997.
8- Boixeda D. Gisbert JP. Canton R. Alvarez Baleriola I. Gil – Grande LA. Martin – de – Argila C, Is there any association between Helicobacter pylori infection and peptic esophagitis? Mcd Clin Barc, 105(20): 774-7; 1995.
9- Ohara S. Sekine H. Iijima K. Moriyama S. Nakayama y. Kinpara T. etal, Gastric mucosal atrophy and prevalence of Hclicobacter pylori in erflux esophagitis of the elderly, Nippon Shokakibyo Gakko Zasshi, 93(4): 235-9; 1996.
10- Oberg S. Peters JH. Nigro JJ. Theisen J. Hagen JA. DeMeester SR. etal, Helocobacter pylori is not associated with the manifestations of gastroesophgeal reflux disease, Arch Surg, 134(7): 722-6; 1999.
11- Labenz J. Blum AL. Bayerdorffer E. Meining A. Stolte M. Borsch G, Curing helicobacter pylori infection in paticnts with duodenal ulcer may provoke reflux esophagit, Gastroenterology, 112(5): 1442-7; 1997.
12- Kuipers EJ. Lundell L. Klinkenberg Knol EC. Havu N. Festen HP. Liedman B. etal, Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with erflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication, N Engl J Med, 334(16): 1018-22; 1996.
13- Berstad AE. HaHebakk JG. Maartmann Moe H. Berstad A. Brandtzaeg p, Helicobacter pylori gastritis and epithelial cell proliferation in patients with erflux esophagiti safter treatment with lansoprazole, Gut, 41(6): 740-7; 1997.
14- Holtmann G. Cain C. Malfer theiner P. Gastric helicobacter pylori infection accelerates healing of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole, Gastroenterology, 117(1): 11-6; 1999.
15- Xia HH. Talley NJ, Helicobacter pylori infection, reflux esophagitis, and atrophic gastritis: An unexplored triangle, Am J Gastroenterol, 93(3): 394-400; 1998
